植入失败是真正的诊断吗?

发布于2018年9月14日

正确治疗“植入失败”只有在发现潜在的原因时才能开始

什么是植入失败?如何诊断植入失败?

植入失败是否是真正的诊断还有待确定。尽管这方面的科学论文几乎每天都在发表,但没有人真正知道植入失败到底是什么和/或意味着什么。定义各不相同:一些是失败的试管婴儿周期数,另一些是高质量的胚胎移植数。和“不明原因不孕”的伪诊断一样,似乎每个人对植入失败的定义都不一样。

很明显,仅仅依靠失败的试管受精周期的数量是没有意义的,因为23岁时的三个失败周期与43岁时相同数量的失败周期有着非常不同的含义(也可能是不同的原因)。移植的胚胎数量也是如此。连续移植一个23岁女孩的5个漂亮的胚胎,而没有成功受孕,这与移植5个胚胎,甚至一起移植一个45岁女孩的胚胎有不同的含义。这两个参数在不同年龄的变化是如何被确定的,这就是为什么严格来说,如果没有这个条件的正确诊断定义,甚至真的不可能有“植入失败”这样的事情。

然而,几乎每次当他们弄不清楚为什么病人不通过反复的试管受精尝试受孕时,世界各地的生育专家都大量使用这种诊断方法。就像与所谓的“原因不明的不孕”联系在一起一样,这种情况的明显无助似乎要求有一个解决方案,当然,其中一个解决方案是,发明一种假设的、但无法确定的诊断方法,比如植入失败或原因不明的不孕。

但是给不知名的人一个名字并不能解决问题,当然,也不能带来适当的治疗。只有在所谓的临床表型(即临床表现)中明确的定义才能做到这一点。事实上,诊断的表型越分散,就越难以了解病因。


当一切正常时胚胎是如何植入的?

这并不意味着植入失败可能不存在。然而,我们所指的植入失败不能是弥漫性的,而必须是高度特异性的。然而,首先,我们需要了解当一切正常时,植入是如何起作用的:

当胚胎进入子宫内膜腔中时,它不会立即植入。事实上,它在由子宫内膜腺体产生的黏液组成的子宫内膜腔内的生物微环境中存活了大约48小时。在通往植入的高速公路上,这个48小时的小站肯定有生物作用。这两天的胚胎很可能做了很多我们完全不知道的不同重要的事情。你可以想象,一旦胚胎进入子宫,它就会发出一个信息告诉母亲的子宫和她的免疫系统,“嗨,我在这里。你可以进一步假设,这条信息后面可能会有一条礼貌地要求被允许进入的信息。

这些都是合理的假设,因为女性子宫在原则上对潜在的入侵者是完全敌对的。如果情况不是这样,女性就会不断地被细菌、病毒甚至寄生虫感染。既然我们已经讨论了寄生虫,这个囊胚阶段的胚胎现在要求进入通常是密封的门,很明显,它必须知道如何打开这扇门同时又不伤害宿主的健康。原因很清楚:就像所有其他寄生虫一样(正如其名所示),一旦胚胎被允许进入母体的生物体,它几乎完全依赖于宿主的健康。例如,如果胚胎依赖于削弱母体的免疫系统来植入,植入会危及母体的生命,因此,也会危及小寄生虫作为母体内寄生虫的未来。因此,胚胎必须有一种方法,在不损害母亲继续拒绝通过子宫进入感染性物质和其他寄生虫的能力的有效性的情况下打开大门。

现在越来越多的证据表明,胚胎通过在母体免疫系统中诱导所谓的耐受性途径来实现这一切,其方式与生物寄生虫(例如蠕虫)非常相似。有趣的是,这也是许多癌症转移时所做的。就像寄生虫一样,它们以各种狡猾的方式成功地绕过母体的免疫系统,从而保护自己免受攻击,就像正常运作的免疫系统通常所做的那样。

我们之所以在讨论植入失败时提到所有这些看似无关的事实,是为了证明植入过程是多么复杂。顺便说一下,到目前为止我们只讨论了一个相关的参与者,胚胎。当然,还有子宫内膜,正如最近所提到的,它“感知”了那些试图植入的胚胎的质量,从字面上来说,它们会接触到正常的高质量的胚胎,并将它们包裹起来,为植入做准备,尽管对于低质量的胚胎并不如此。最后,作为最重要的演奏者,当然,还有前面提到的母体免疫系统,它必须被看作是管弦乐队的指挥因为免疫系统负责决定哪些潜在的入侵者必须被抵抗和拒绝。为了实现成功的植入,这三个玩家必须和谐互动。

植入失败的原因:植入有什么问题

考虑到胚胎植入过程中非常明显的复杂性,一切进展如此频繁,胚胎被允许植入,这几乎令人惊讶。然而,一个人也必须考虑失败的可能性,实际上,可能比通常认为的更频繁。毕竟,即使是处于生育高峰期的年轻夫妇(他们可能每个月都要生产一个胚胎)平均需要3到4个月的时间才能怀孕。仅从这一观察就可以得出结论,大量的人类胚胎,甚至可能是大多数,没有通过测试,也不欢迎植入。

这些胚胎中大多数可能是质量较差的胚胎,我们应该感激它们不被允许植入,因为植入过程的这一特征保护人类免于许多非正常怀孕和潜在的生育。也有理由认为并非所有植入失败都是由异常胚胎引起的。显然,上述正常着床过程中也一定存在故障:胚胎进入子宫时可能发出no或错误的信号;子宫内膜和/或母体免疫系统可能不能正确记录胚胎的信号和/或以不恰当的方式作出反应。例如,已经证明了过度活跃的免疫系统(,受自身免疫、炎症、过敏影响的免疫系统失去诱导耐受途径的能力。

如果响应信号从胚胎母体的免疫系统不能诱导途径,免疫系统仍将认为植入胚胎“外国”(因为它是基因的50%)和意志,因此,它预计,攻击是为了保护妇女免受危险的入侵者。其结果将是对植入的更大的抗性,早孕损失(即早孕)。在免疫系统极度活跃的女性中,流产的数量增加。


植入失败有有效的治疗方法吗?

所有这一切对临床上遭受着床困难,早孕损失和重复流产的妇女意味着什么?不幸的是,这并不重要,因为尽管我们相信理解了植入过程的许多基本原理,但关键始终在于细节,而影响人类胚胎植入过程的大多数细节仍然是一个大黑盒子。例如,我们仍然不能区分为什么胚胎没有植入(和/或流产)。换句话说,我们永远无法确定试管婴儿周期失败的原因:是因为胚胎是不正常的,因为子宫内膜在欢迎胚胎时没有表现出适当的行为,还是因为免疫系统发射导弹杀死植入胚胎,还是因为早孕?

因此,当同事们发表关于所谓的植入失败的妇女的研究时,这到底意味着什么呢?除了一篮子可能的情况,每一种情况,单独或联合起来,都能阻止成功怀孕的形成?即使是外行人也会明白,适当的治疗将取决于潜在的问题。事实上,如果试管婴儿周期失败的原因是低质量的胚胎,谁会希望这些胚胎植入?因此,在这种情况下,解决办法是提高在胚胎移植前识别“坏”胚胎的能力。这已经尝试过了,但到目前为止基本上失败了,植入前非整倍体基因检测(PGT-A)和随时间推移成像的胚胎镜只是最新的例子。


最新的研究告诉我们植入和植入失败

如何反映子宫内膜对植入胚胎的正确反应仍然是未知的。近年来,英国剑桥大学和纽约洛克菲勒大学的实验室(与CHR密切合作的Brivanlou实验室)成功地建立了体外人体胚胎植入模型。然而,目前的国际限制限制了胚胎的培养,这些限制只允许人类胚胎在受精后的有限天数内进行培养。然而,值得注意的是,这些研究表明胚胎在大约14天内发育完全正常,没有任何母体贡献。

仅这一观察就证明了人类胚胎惊人的预先编程、完全独立的发育能力。在某种程度上,这并不奇怪,因为体外植入人类胚胎,很明显,即使在没有子宫内膜的情况下也可以植入(在体外,他们已经被证明能够在基本的塑料薄膜上植入)。然而,在体内,异位妊娠仍然需要处理母体免疫系统,到目前为止,该系统还没有被添加到人类胚胎的体外植入研究报告中。

这些发现对激素植入窗的长期概念提出了质疑,该概念假设子宫内膜在激素影响下产生的时间窗非常狭窄。如果真的存在这样一个荷尔蒙时间窗口,那么它看起来并不依赖于子宫内膜组织!人们还可以认为,一个假设的体外植入模型,也包括母体免疫系统的组成部分,能够产生异基因免疫反应,可能比目前建立的缺乏免疫反应的体外系统显示出更大的限制性植入潜力。

因此,在许多方面,人类成功的植入似乎是一种意外,更多的是注定要失败而不是成功。因此,一个人怎么能对试管受精失败多于成功这一事实感到惊讶呢(除了年轻的卵子捐赠者)。植入的机会与女性的年龄(也就是年龄)密切相关。(比如女性卵巢中卵子的年龄),说明了卵母细胞对于成功植入和怀孕的重要性,以及其他一切相对不重要的事情。但相对不重要并不意味着没有任何关联。毫无疑问,子宫内膜和母体免疫系统积极参与着床过程,但它们究竟是如何起作用的,在很大程度上仍不清楚。


发现植入失败的原因必须在治疗之前

因此,我们必须承认,当话题转到所谓的植入问题或所谓的“植入失败”时,没有人真正知道这到底是怎么回事。因此,所提出和应用的治疗方法必须谨慎对待,并得到患者和医生的认可,而且大部分是试验性的。就像所有的生理过程一样,植入,毫无疑问,可能会发生故障,而且可能以许多不同的方式。但目前我们甚至不知道试管受精失败的比例是由植入过程的故障引起的,而不是由于糟糕的胚胎质量。该领域的普遍观点认为,真正的植入失败是罕见的;无论这意味着1%还是15%,没有人真正知道。如果没有针对植入失败的具体诊断测试,要找到成功的治疗方法将非常困难,因为治疗的有效性只能在“干净”的患者群体中评估,而不受其他条件的污染。

这是2018年9月CHR之声的一部分。

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