基因检测的应用迅速增加

发布于2018年10月15日

了解不同类型的基因检测及其功效随着基因检测的普及而变得越来越重要

基因测试的简史

如今,打开报纸或杂志,几乎不可能不看到关于各种形式的基因检测的文章。考虑到基因检测在许多(如果不是大多数)专业领域的医疗实践中“爆炸”了多少,这就不足为奇了,事实上,这反映了公众越来越需要理解为什么会发生这些事情。此外,通过direct-to-public营销的快速发展公司(最著名的,虽然不一定是“最好的”23 andme),通过祖先基因测试已经进入了公众意识测试和选择性载体等隐性遗传疾病筛查BRCA 1/2突变,它们主要反映乳腺癌和卵巢癌的风险增加。

利用各种形式的基因测试已经“爆炸”,因为遗传学知识已经“爆炸”。1953年2月28日,詹姆斯·沃森(James Watson)和弗朗西斯·克里克(Francis Crick)发现了DNA的双螺旋结构,并宣布了这一发现。这一发现引发了遗传学领域大量尚未消退的研究。在现代医学中,包括生殖医学在内,几乎没有一个领域的基因检测没有取得重大进展,也没有显著的先进医疗服务。


对基因检测快速扩展的担忧

与此同时,基因检测的急剧增加在不同程度上引起了人们的关注。其中包括对个人遗传信息保密的担忧,这些信息在就业和保险歧视中极有可能被滥用。但遗传检测方法的准确性、统计有效性和结果解释也存在严重问题。特别令人关注的往往是对遗传发现的简单解释,这些发现仍然没有认识到表观遗传控制对遗传功能的重要性。最近,在一本关于基因对自然界人类行为影响的书(2018;561:461-462)的评论中,这个问题受到了严厉的批评。


所谓的个性化医疗在很大程度上依赖于基因检测,因为个性化医疗往往是基于特定遗传标记患者的存在或缺失。由于治疗方案通常基于高度特异性的遗传标记物,肿瘤学就是一个很好的例子;然而,即使在肿瘤学领域,一些权威人士最近也认为,乳腺癌和其他癌症治疗的遗传数据被过度解读了。

当涉及到基因检测的直接消费者营销时,批评之声尤其刺耳。这里所表达的关注不仅包括上述问题的诊断准确性和解释结果的遗传实验室,而且公众的能力了解结果的潜在临床相关性,而没有获得适当的遗传咨询。

然而,“消费者遗传基因”的迅速扩张,也导致了人们对隐私和保密的担忧,这种担忧直到最近还难以想象。在没有法庭命令的情况下,利用警方调查人员向公众提供基因检测的公司提供的基因数据最能说明问题。事实上,他们就是这样找到了加州最臭名昭著的连环杀人案凶手之一,他已经结束了自己的疯狂杀戮几十年了。在这个案例中,最引人注目但也是最令人关注的问题不是这个怪物最终被捕获,而是他的一些近亲的DNA被调查者在一个直接面向消费者的基因公司的数据集中发现,从而被确认。亲戚和凶手的DNA相似(从受害者身上找到),然后帮助他被捕。

下面我们将进一步讨论,像23andMe这样的公司正在积累大量的基因数据,因此,对于向这些公司提交身体标本的每个人来说,都对隐私构成了重大威胁。但是,大多数人并不知道,这种威胁也存在于这个人的亲属中。此外,公众还必须明白,尽管所有这些公司都对检测收取名义费用,但它们的商业模式通常并不真正基于向公众出售基因检测。他们真正的商业模式是积累巨大的遗传数据集,然后利用人工智能工具,可以用来识别疾病的遗传标记,甚至正常的专利特征,这对诊断和药物开发具有巨大的经济价值。换句话说,这种商业模式非常类似于社交网络公司,它们免费提供服务(在这种情况下是打折的),然后通过向相关方出售客户信息来获取利润。然而,一个根本的区别是,社交网络公司大多出售客户的习惯和一般行为的信息;基因测试公司最终会出售你的基因信息!


完全披露潜在的竞争利益

在充分披露的情况下,我们必须注意到,CHR至少与基因检测业务有轻微的关联。我的生育能力是一家由CHR部分拥有的互联网公司,该公司允许女性提前确定她们患卵巢早衰(POA)的风险。这种情况经常在这几页中被回顾,影响到全世界10%的妇女,不受种族和民族背景的影响。CHR的研究人员获得了一项包含FMR1基因的算法的美国专利,该算法允许对POA进行早期诊断。如今,POA是一种多在30多岁到30多岁的女性中诊断出来的疾病。

按照这种诊断算法,妇女可分为(i)无危险;(二)风险;或(iii)已受授权书影响。这个项目背后的全部想法是在足够年轻的时候找到诊断POA的方法,这样有风险的妇女仍然可以选择更早的生育孩子,希望没有医疗帮助。然后,作为一种替代选择,他们也可以在年轻的时候冷冻卵子,那时他们仍然有最好的怀孕潜力。

此外,CHR及其调查人员在基因检测方面没有潜在的竞争利益,但CHR在这个问题上确实有非常明确的观点,将在以下各段中分享。


生育实践中的遗传测试

在不孕不育的实践中,基因检测可能包括对父母一方或双方进行检测,对通过试管受精或两者都进行的胚胎进行检测。什么样的检查主要取决于父母和他们的家庭过去的病史。


父母基因测试

父母可能通过两种截然不同的方式进行基因检测:(i)通过血液检测(称为核型)来评估他们的染色体;(ii)患者也可以通过例行检查来评估他们的遗传单基因疾病的携带者状态。

1)第一个种类——染色体检测——是为了确保患者不携带潜在的有害染色体异常。这不是每一对夫妇都要做的例行测试。在CHR,我们主要是为有多次怀孕失败史的夫妇(习惯性流产)保留这项测试。在这样的夫妇中,父母中的一方可能携带一种所谓的平衡染色体易位,当一方的染色体一半与另一方的一半合并时,这种易位就会变得不平衡,结果就是流产。

如果其中一个伴侣的病史和/或外观显示有染色体异常的可能性,如特纳综合征(XO)或克里奈菲尔特综合征(XXY),也可能显示出核型。虽然这种异常通常存在于身体的所有细胞中,但也只能局限于某些器官,因为它们被认为是镶嵌性的。例如,特纳综合症可以是整体的马赛克(即,只有一定比例的血细胞呈马赛克状,或只有卵巢可能受到马赛克透纳(即、卵巢镶嵌性)。受影响的细胞越多,临床表现越典型。

然而,试图怀孕的夫妇通常会被调查其是否患有遗传单基因疾病。这是生育治疗中第二种基因测试。现在有数百个这样的病毒可以以非常低的成本进行测试,这是一种所谓的扩展型先导载体筛选(EPCS)。可获得的检测数量正在稳步增长,几乎所有接受此类检测的男性或女性都被发现至少携带一到两种此类疾病。

载波测试并不总是包罗万象的;就在几年前,对载波状态的测试还受到更多的限制,原则上是基于给定人口中载波状态的频繁程度。例如,因为检测率很低,所以很少有必要对白种人进行镰状细胞病的检测。相比之下,由于非洲裔美国人的检出率很高,所以在所有黑人患者中筛查都是例行性的。同样,Tay Sachs病通常只在德系犹太人中发现,但在西班牙系犹太人中没有发现;而在法裔加拿大人和卡津人中发现的几率较低。因此,历史上只有这些高危人群(通过所谓的EPCS)接受了测试。


随着扩大的筛查越来越流行,出现了各种各样的问题:更多的检测显示出更多积极的结果。因为一旦有一方被诊断出患有这种隐性疾病,夫妻双方就必须进行伴侣检测(夫妻双方都是这种隐性疾病的携带者,患这种疾病的几率为25%),所以需要进行更多的检测(当然,检测公司也非常喜欢这样)。如果增加了必要的基因咨询,这样一个测试项目的成本就会迅速增加。


因此,基因检测行业正在积极地推广更大的检测小组,即使在普通人群中增加的基因疾病的检出率如此之低,以至于他们的常规检测真的没有多大意义。但通过将这些测试打包成更大的产品,它们乍一看就像是便宜货,因为对近300种疾病的测试与EPCS(可能是5到6种真正经常发现的疾病,如囊性纤维化(在普通人群中最常见的隐性疾病)的价格类似。


然而,遗传性疾病并不总是隐性的。它们也可以是显性遗传,或者以一种所谓的与性有关的方式。如果一种疾病是显性遗传的,这意味着如果父母一方携带这种疾病的基因突变,每个孩子遗传这种疾病的风险都是50%。与性别有关的疾病只影响男性后代,但只通过母亲遗传。最常见的遗传性疾病是红绿色盲和男性模式大胆。


胚胎遗传试验

和他们的父母一样,胚胎可以通过两种截然不同的方式进行基因检测:对于所谓的胚胎染色体异常,可以使用一种称为植入前遗传筛查(PGS)的检测方法,最近更名为植入前非整倍体遗传检测(PGT-A)。以来,特别是在过去的两年里我们已经讨论了后卫/ PGT-A详尽在这些页面,我们在这里将不会重复,只有总结我们的最终意见:我们认为这个测试临床没用,女性相对小卵子和胚胎数量直接损害其怀孕和婴儿安全出生的机会,和一个巨大的浪费钱的病人使用它。

胚胎的染色体检测有一种应用,它非常精确,因此,多年来一直被提供一个CHR,那就是在胚胎移植用于性别选择之前确定胚胎的性别(XX和XY)。与pg /PGT-A相比,这个测试是可靠的,因为胚胎中的每一个细胞(极其罕见的例外)要么是雌性(XX)要么是雄性(XY)。因此,任何活组织细胞都将正确地代表整个胚胎。由于大多数的染色体异常发生在囊胚期,即PGS/PGT-A现在通常被执行,是有丝分裂异常,它们是无性系的,并且只在胚胎细胞的少数细胞中发现(称为嵌合)。这样的有丝分裂非整倍体,现在已经被很好地认识到,也经常是自对的,这通常不会发生在染色体上,存在于所有细胞中。因此,减数分裂非整倍体并不能自我纠正。

在美国,性别选择是合法的,尽管有些人认为在道德上存在问题。世界上许多国家都不允许性别选择。它在美国主要用于家庭平衡,但也用于上述提到的与性别有关的疾病,其中只有男性后代受到影响。通过避免男性怀孕,只有正常的或运载女性的孕妇会被接生,而这两种情况都不表示与性别有关。

与大多数IVF中心不同,CHR在卵裂期(第3天)胚胎上进行性别选择。大多数试管婴儿中心使用囊胚期胚胎(第5-7天胚胎)。CHR方法背后的逻辑是,第3天胚胎活检不需要冷冻胚胎,因为等到结果出来时,(第5天)胚胎仍然可以新鲜转移。如果在胚泡阶段进行检测,冷冻是绝对必要的,因为如果不这样做,在进行活检时,胚胎会在实验室中孵化。特别是在老年患者和卵巢功能储备较低的妇女中,除非别无选择,否则应避免冷冻胚胎。

胚胎遗传疾病的诊断也是可能的。我们在上面已经提到过,这种遗传性疾病,如果再次遗传,将会出现在父母都是携带者的25%的胚胎中,如果疾病主要是遗传的,则会出现在50%的胚胎中。性相关疾病只会在女性携带者的男性后代中出现。

这是一个比pg /PGT-A更有用的测试,这主要是基于这个测试非常准确的事实(而PSG/PGT-A的假阳性率非常高)。如前所述,大多数遗传条件在身体的所有细胞中产生相同的基因突变,因此,在被检查的胚胎的所有细胞中都有表现。由于嵌合体极其罕见,这些致病突变表现出与减数分裂染色体异常相似的行为,与更频繁的克隆有丝分裂非整倍体相反,这些突变也存在于所有细胞中,但几乎从不自我纠正。

因此,强烈鼓励使用胚胎的基因检测基因突变由父母一方或双方,现在在新术语称为胚胎植入前的基因检测单基因(单基因)障碍(PGT-M)以及胚胎植入前的基因测试结构重组(PGT-SR),这与上面提到的诊断平衡易位和染色体删除/复制。CHR也提供这些服务。


妊娠期基因检测

就像在生育评估和治疗过程中父母和胚胎可以被检测,在怀孕期间,父母和怀孕产品也可以被检测。每一位父母都可以在怀孕前或怀孕期间对染色体和/或遗传单基因疾病进行同样良好的检测。在怀孕建立之前进行检测的唯一好处是,这种早期检测可以预防“异常”怀孕,而在怀孕期间诊断出异常则为诱导终止妊娠打开了大门。因此,CHR强烈建议尽可能进行妊娠前基因检测。

胎儿在怀孕期间的基因检测已经存在了几十年,最初是通过羊膜穿刺术的概念,最近又通过绒毛膜绒毛取样(CVS),这允许比羊膜穿刺术更早地诊断怀孕期间的遗传异常。然而,近年来,这两种证实怀孕在基因上是正常的标准方法(无论是在染色体数目上还是在可导致疾病的单个基因突变的表达上)至少部分被一种新的基因检测方式所取代,即所谓的基于基因组的无创产前基因检测(gNIPT)。这种新的检测方法是基于在早期孕妇外周血中发现所谓的循环胎儿无细胞DNA (ccfDNA)。

Cochrane最近的一项综述得出结论,ccfDNA似乎对21、18和13个高危胎儿群体的检测具有敏感性和高度特异性。然而,在未选择的患者中,目前可用的数据仍然非常有限,不能将gNIPT作为一线诊断方法(Badeau et al., Cochrane Database Syst Rev 2017;11:CD011767)。这表明羊膜穿刺术和/或CVS仍然是黄金标准,在决定怀孕的命运之前不应该跳过。更近一些时候,一群被商业利益严重渗透的作者得出结论,认为gNIPT如果价格合理,作为一线筛查试验具有潜在的成本效益,只有在gNIPT被采用的假阳性率低(Kostenko等人,2018年胎儿诊断;doi:10.1159 / 000491750)。


gNIPT的引入与pg /PGT-A的临床引入形成了显著的对比,上面引用的研究表明,明确强调在确定的患者群体中验证所做的测试,甚至涉及到伦理关注的深度考虑(Gammon等人,伦理医学公共健康2016;2(3):334-342)。后卫/ PGT-A,相比之下,介绍了三种不同的巡回20多年的实践,没有最低限度的尝试验证,没有任何担忧的重要性患者群体中,筛查评估他们的敏感性和特异性,最重要的是,没有任何担心假阳性利率已被证明是非常高。

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